Diagnosi e intervento nel tumore al seno ereditario

L'accertamento della natura ereditaria del tumore al seno costituisce un importante tappa nella gestione della patologia e permette di stabilire l'app

Lo studio delle basi ereditarie e molecolari della neoplasia femminile più comune, il tumore al seno, fornisce continuamente informazioni sempre più dettagliate sui meccanismi oncogenici sui fattori di rischio individuali e, spesso, la quantità di nuove evidenze è tale da disorientare i medici nelle decisioni cliniche.


Le donne portatrici di mutazioni ereditarie dei geni oncosoppressori Breast Cancer 1 (BRCA1) e BRCA2, presentano notoriamente un rischio elevato di sviluppare il tumore al seno e il carcinoma ovarico. Il riconoscimento tempestivo di tale predisposizione ha quindi importanti ripercussioni sul counseling e il follow-up delle pazienti.


Le pazienti affette da forme ereditarie di tumore al seno e dell’ovaio presentano infatti elementi clinici unici in termini di età di sviluppo della patologia, caratteristiche patologiche e prognosi. Nelle pazienti che possiedono tali caratteristiche l’esame genetico permette di stabilire l’eleggibilità per la profilassi chirurgica e il trattamento chemioterapico preventivo.

Per questo motivo i professionisti che operano nel campo della chirurgia oncologica devono essere familiari con i criteri di identificazione degli individui potenzialmente portatori di mutazioni nei geni BRCA. Appare, inoltre, sempre più chiaro che lo status BRCA costituisce un marker dal significato più ampio, applicabile anche alle forme di tumore sporadico.


Ultimamente sono in fase di sviluppo terapie mirate basate sull’utilizzo di inibitori dell’enzima poli-ADP-ribosio polimerasi che costituiscono nuove soluzioni terapeutiche per il trattamento di forme di tumore guidate da particolari mutazioni nei geni BRCA.


L’incidenza del tumore e la stratificazione genetica del rischio


Si stima che una donna su otto è destinata a sviluppare il tumore al seno. Il 2-6% dei casi di tumore al seno sembra essere riconducibile a mutazioni ereditarie dei geni BRCA1 e BRCA2. Nella popolazione femminile generale una donna su 800-1500 è portatrice di mutazioni in BRCA1 mentre una su 450-800 in BRCA2. Il rischio del tumore mammario è del 45-80% nelle portatrici di mutazioni BRCA1 e BRCA2.


Il rischio di sviluppare il tumore aumenta in modo lineare per ogni decade.


Se il rischio di base è del 20% nella donna di 40 anni, la probabilità sale al 37% all’età di 50, arriva al 55% nei 60 anni e supera la soglia del 70% dopo i 70 anni. Le mutazioni dei geni BRCA possono anche predisporre lo sviluppo di altre neoplasie come il tumore endometriale, pancreatico, colon, gastrico e cutaneo.



Patologia molecolare dei tumori BRCA1 e BRCA2


BRCA1 e BRCA2 sono due proteine che fanno parte di un complesso molecolare responsabile della riparazione del DNA e della sorveglianza dell’integrità genomica. I loro geni sono localizzati rispettivamente sui cromosomi 17q21 e 13q12-13.

La maggior parte delle mutazioni a carico dei geni causa la produzione di proteine tronche prive totalmente di funzione. Tuttavia possono verificarsi mutazioni non-senso o missenso ed altri tipi di riarrangiamenti genetici meno gravi che, senza abolire la produzione della proteina, impediscono il suo corretto funzionamento.

Il processo di tumorigenesi origina tipicamente a seguito di un ripetuto danno al DNA causato da fattori di natura differente, come l’attacco da parte di specie reattive dell’ossigeno o l’esposizione a radiazioni ionizzanti. Questi stress possono produrre rotture dei filamenti complementari di DNA a cui normalmente segue l’arresto fisiologico del ciclo cellulare.

Le proteine BRCA1 e BRCA2 rivestono un ruolo centrale nella risposta allo stress cellulare e in particolare nei processi di riparazione del DNA durante il quale interagiscono con il partner molecolare RAD51.

Le mutazioni di BRCA che impediscono questa interazione sono in parte responsabili dell’instabilità genomica che predispone lo sviluppo del tumore.

Mentre BRCA2 è tipicamente coinvolta nel processo riparazione conosciuto come ricombinazione omologa, BRCA1 prende parte ad un meccanismo di riparo alternativo, meno preciso, ma pur sempre essenziale definito non-homologous end joining.

L’assenza delle due proteine BRCA funzionali può quindi favorire l’accumulo di ulteriori alterazioni genetiche che infine risultano nell’incapacità da parte della cellula di arrestare il proprio ciclo ed attivare i sistemi di riparo o di “auto-disitruzione”, aprendo così la strada alla proliferazione neoplastica.


 

Lo screening del tumore nella popolazione


Le linee guida Americane, emanate dal National Comorehensive Cancer Network, suggeriscono che la pratica dello screening per le donne portatrici di mutazioni nei geni BRCA dovrebbe prevedere anche una mammografia annuale oltre all’esame senologico ogni 6-12 mesi a partire dall’età di 25 anni. In Europa, la Società Europea di Oncologia Medica ESMO, raccomanda ugualmente lo screening e la mammografia insieme all’esame di risonanza magnetica (MRI) a partire da 25-30 anni. Alcuni studi hanno indicato che l’utilizzo dell’ecografia permette di identificare da 1,1 fino a 7,2 tumori in più su 1000 donne a rischio, pur a fronte di un tasso elevato di falsi positivi.

Altri studi hanno dimostrato che la tecnica MRI presenta una sensibilità superiore nel riconoscimento delle forme invasive del tumore al seno rispetto allo screening convenzionale. Tuttavia, la bassa specificità della risonanza magnetica può determinare un numero eccessivo di biopsie superflue e quindi questa tecnica deve essere utilizzata in parallelo alle modalità di imaging standard.



Esame genetico


L’identificazione delle donne eleggibili per l’esame genetico è dunque di fondamentale importanza. L’analisi familiare, unitamente ai modelli attualmente disponibili per la valutazione del rischio, permette infatti di stabilire il livello di rischio individuale.


Il sistema di Scoring Manchester, ad esempio, è ritenuto il più sensibile per valutare la presenza di mutazioni nei geni BRCA1 e BRCA2. Questa valutazione tiene in considerazione l’età della diagnosi del tumore e la storia familiare di tumori femminili del seno e dell’ovaio, ma anche maschili della prostata e pancreatici. Attualmente, le linee guida stabiliscono una soglia del 10-20% di probabilità di positività per una mutazione BRCA necessaria per ricorrere all’analisi genetica.


 

Profilassi chirurgica


Le donne nelle quali è stata accertata la presenza di mutazioni a carico dei geni BRCA1 e BRCA2 sono eleggibili per due tipi di intervento chirurgico preventivo: la mastectomia profilattica e la salpingo-oforectomia bilaterale (BSO). L’intervento di mastectomia bilaterale può ridurre il rischio di tumore al seno fino al 90% mentre quello di BSO riduce il rischio relativo di tumore delle tube dell’80%. L’intervento di BSO permette inoltre di limitare l’azione degli ormoni estrogeni sul tessuto mammario, riducendo così del 50% il rischio relativo del tumore mammario. La scelta dell’intervento chirurgico deve comunque tenere in considerazione il rischio cumulato per ogni decade di età, così come il desiderio di maternità delle pazienti.

Nelle donne diagnosticate con tumore al seno, l’intervento di mastectomia controlaterale garantisce un significativo vantaggio per la sopravvivenza, tuttavia solo il 20-25% delle pazienti sceglie di procedere con l’intervento di mastectomia profilattica e solo il 50% il BSO.



Profilassi chemioterapica

 

Tamoxifene 

Tamoxifen è un farmaco modulatore selettivo del recettore degli estrogeni che esercita un effetto di tipo inibitorio sulla crescita del tessuto mammario, ma fornisce stimoli proliferativi all’endometrio.

Le donne portatrici di mutazioni BRCA2 possono assumere il farmaco tamoxifen nella prevenzione primaria del tumore e il suo utilizzo può ridurre l’incidenza del tumore al seno fino al 62%. Tuttavia, poiché le portatrici di mutazioni nel BRCA1 sviluppano principalmente tumori ER positivi, non vi è un razionale per l’utilizzo del farmaco in questa categoria di pazienti.


Raloxifene

Raloxifene è un farmaco modulatore selettivo del recettore degli estrogeni utilizzato prevalentemente nella prevenzione dell’osteoporosi. Il raloxifene possiede un’efficacia simile al tamoxifen nel ridurre il rischio del tumore al seno invasivo e presenta un vantaggio aggiuntivo in quanto privo di complicazioni tromboemboliche e relative al tumore uterino. L’utilizzo di raloxifene non sembra comunque prevenire le forme di tumore al seno non-invasive.



Il ruolo della pillola anticoncezionale                                           


L’assunzione della pillola anticoncezionale sembra esercitare effetti opposti sul rischio del tumore al seno e del carcinoma ovarico. Attualmente, si ritiene che la pillola protegga contro il carcinoma ovarico mentre resta dibattuto il suo contributo al rischio del tumore al seno.



La terapia ormonale sostitutiva dopo la chirurgia profilattica


Le donne portatrici di mutazioni nei geni BRCA1 e BRCA2 che scelgono di sottoporsi ad intervento BSO preventivo presentano i sintomi di una menopausa anticipata.

In questa situazione può essere impiegata la terapia ormonale sostitutiva (HRT). In generale, si ritiene che il trattamento ormonale di breve durata non annulli gli effetti protettivi della chirurgia BSO.

Recentemente è stata descritta una variante allelica di BRCA1, meno frequente, caratterizzata da una sostituzione amminoacidica che impedisce l’interazione tra BRCA1 e RAD51 ed il recettore degli androgeni. Evidenze preliminari hanno indicato che le donne portatrici di tale allele trattate con terapia ormonale presentano un rischio elevato di sviluppare il tumore al seno post-menopausale rispetto a coloro in possesso del genotipo BRCA1 più comune.



Fenotipo BRCA nei tumori al seno sporadici


Di comune riscontro nella pratica clinica sono le forme tumorali sporadicche che presentano caratteristiche sovrapponibili ai tumorali ereditari con mutazioni nei geni BRCA1/2.

L’inattivazione del gene BRCA1 è infatti un evento piuttosto frequente nel carcinoma ovarico sporadico e può originare in seguito a meccanismi epigenetici come l’ipermetilazione del promotore o la perdita di eterozigosità. Nel 30-40% dei tumori al seno sporadici e nel 15-80% dei carcinomi ovarici l’espressione di BRCA1 è infatti ridotta.

BRCA1 sembra inoltre un marker tumorale di altre forme neoplastiche come il carcinoma ovarico e il tumore al polmone a piccole cellule.

Recenti evidenze suggeriscono infine che i tumori possono essere classificati non solo in base alla deficienza relativa di proteina BRCA1, ma anche del suo mRNA . In questo modo sarebbe possibile attuare strategie terapeutiche sempre più mirate su base individuale.


Terapie mirate per i tumori BRCA-deficienti

Il danno a carico del DNA rappresenta il primo passo nel processo tumorigenico e la cellula possiede vari meccanismi di riparo necessari a limitare la propagazione delle aberrazioni geniche e cromosomiche implicate nell’insorgenza del cancro. Tuttavia, una volta che la cellula assume il potenziale tumorigenico, questi difetti possono essere “sfruttati” terapeuticamente per aumentare la sua vulnerabilità ai trattamenti citotossici chemioterapici.

In assenza di proteine BRCA funzionali si assiste ad un riparo difettivo dei danni al DNA per cui le cellule divengono maggiormente suscettibili all’azione della chemioterapia.


I farmaci inibitori dell’enzima poli-ADP-ribosio polimerasi (PARP), rappresentano una nuova soluzione terapeutica impiegabile nel trattamento del carcinoma ovarico e del tumore al seno in quanto “colpiscono” principalmente le cellule prive della proteina BRCA1 funzionale.

La famiglia di enzimi PARP svolge infatti un ruolo fondamentale nel riparo delle rotture a singolo filamento del DNA, permettendo così alla cellula di sopravvivere pur in presenza di pericolose alterazioni genetiche. Il blocco farmacologico di questi enzimi permette la formazione di ulteriori rotture a doppio filamento del DNA le quali conducono ad una grave instabilità genomica a cui la cellula risponde attivando la morte cellulare programmata.


Attualmente è studio l’inibitore delle proteine PARP1 e PARP2 olaparib per il trattamento dei tumori al seno in fase avanzata positivi per BRCA1 e BRCA2, ed alcuni trial clinici di fase I e II ed hanno già fornito risultati incoraggianti.

Altri studi clinici stanno valutando l’efficacia di diversi inibitori degli enzimi PARP utilizzati singolarmente o in combinazione con la chemioterapia per il trattamento delle forme ereditarie e sporadiche di tumore al seno.



A cura di Edoardo Cutolo